ما هو الجلوكاجون؟

الجلوكاجون هو هرمون ببتيد تنتجه خلايا ألفا في البنكرياس. يزيد الجلوكاجون تركيز الجلوكوز والأحماض الدهنية في مجرى الدم ، ويعتبر الهرمون التقويضي الرئيسي في الجسم. يستخدم الجلوكاجون أيضًا كدواء لعلاج عدد من الحالات الصحية. تأثير الجلوكاجون معاكس لتأثير الأنسولين ، الذي يخفض نسبة الجلوكوز خارج الخلية. ينتج الجلوكاجون من البروجلوكاجون ، المشفر بواسطة جين GCG.

يفرز البنكرياس الجلوكاجون عندما تكون كمية الجلوكوز في مجرى الدم منخفضة للغاية. يتسبب الجلوكاجون في انخراط الكبد في عملية تحلل الجليكوجين: تحويل الجليكوجين المخزن إلى جلوكوز ، والذي يتم إطلاقه في مجرى الدم. من ناحية أخرى ، فإن مستويات الجلوكوز المرتفعة في الدم تحفز إفراز الأنسولين. يسمح الأنسولين للأنسجة التي تعتمد على الأنسولين بتناول الجلوكوز واستخدامه. وبالتالي ، فإن الجلوكاجون والأنسولين جزء من نظام التغذية المرتدة الذي يحافظ على استقرار مستويات الجلوكوز في الدم. يزيد الجلوكاجون من إنفاق الطاقة ويرفع تحت ظروف الإجهاد. ينتمي الجلوكاجون إلى عائلة سيكريتن من الهرمونات.

وظيفة الجلوكاجون

يرفع الجلوكاجون بشكل عام تركيز الجلوكوز في الدم عن طريق تعزيز استحداث السكر وتحلل الجليكوجين. يقلل الجلوكاجون أيضًا من تخليق الأحماض الدهنية في الأنسجة الدهنية والكبد. يعزز الجلوكاجون تحلل الدهون في هذه الأنسجة ، مما يؤدي إلى إطلاق الأحماض الدهنية في الدورة الدموية حيث يمكن تقويضها لتوليد الطاقة في الأنسجة مثل العضلات الهيكلية عند الحاجة.

يتم تخزين الجلوكوز في الكبد على شكل عديد السكاريد الجليكوجين ، وهو جلوكان (بوليمر مكون من جزيئات الجلوكوز). تحتوي خلايا الكبد (خلايا الكبد) على مستقبلات الجلوكاجون. عندما يرتبط الجلوكاجون بمستقبلات الجلوكاجون ، تقوم خلايا الكبد بتحويل الجليكوجين إلى جزيئات جلوكوز فردية وتطلقها في مجرى الدم ، في عملية تعرف باسم تحلل الجليكوجين. عندما ينضب تخزين الجلوكوز ، يشجع الجلوكاجون الكبد والكلى على تخليق الجلوكوز الإضافي عن طريق تكوين السكر. يقوم الجلوكاجون بإيقاف تحلل السكر في الكبد ، مما يتسبب في تحويل المركبات الوسيطة حال السكر إلى تكوين السكر.

ينظم الجلوكاجون أيضًا معدل إنتاج الجلوكوز من خلال تحلل الدهون. يحث الجلوكاجون على تحلل الدهون في البشر في ظل ظروف قمع الأنسولين (مثل داء السكري من النوع 1).

يبدو أن إنتاج الجلوكاجون يعتمد على الجهاز العصبي المركزي من خلال مسارات لم يتم تحديدها بعد. في الحيوانات اللافقارية ، تم الإبلاغ عن تأثير إزالة ساق العين على إنتاج الجلوكاجون. ينتج عن إزعاج جراد البحر الصغير ارتفاع السكر في الدم الناجم عن الجلوكاجون.

آلية عمل الجلوكاجون

يرتبط الجلوكاجون بمستقبل الجلوكاجون ، وهو مستقبل مقترن ببروتين G ، يقع في غشاء البلازما للخلية. ينشط التغيير في التشكل في المستقبل البروتينات G ، وهو بروتين غير متجانس مع الوحدات الفرعية α و β و.. عندما يتفاعل البروتين G مع المستقبلات ، فإنه يخضع لتغيير توافق ينتج عنه استبدال جزيء الناتج المحلي الإجمالي المرتبط بالوحدة الفرعية α بجزيء GTP. ينتج عن هذا الاستبدال إطلاق الوحدة الفرعية α من الوحدتين الفرعيتين و. تقوم وحدة ألفا الفرعية على وجه التحديد بتنشيط الإنزيم التالي في سلسلة الانزيم adenylate cyclase.

يقوم Adenylate cyclase بتصنيع أدينوزين أحادي الفوسفات الدوري (AMP أو cAMP) ، الذي ينشط بروتين كيناز A (بروتين كيناز المعتمد على cAMP). هذا الإنزيم ، بدوره ، ينشط كيناز فسفوريلاز ، والذي يقوم بعد ذلك بفوسفوريلات الجليكوجين فسفوريلاز ب (PYG b) ، وتحويله إلى الشكل النشط المسمى فسفوريلاز أ (PYG a). فسفوريلاز أ هو الإنزيم المسؤول عن إطلاق الجلوكوز 1-فوسفات من بوليمرات الجليكوجين.
مثال على المسار سيكون عندما يرتبط الجلوكاجون ببروتين عبر الغشاء. تتفاعل بروتينات الغشاء مع Gɑβ𝛾. ينفصل Gɑ عن Gβ𝛾 ويتفاعل مع بروتين الغشاء adenylyl cyclase. Adenylyl cyclase يحفز تحويل ATP إلى cAMP. يرتبط cAMP ببروتين كيناز أ ، والفوسفوريلات المعقد فسفوريلاز كيناز. فسفوريلاز كيناز فسفوريلات فسفوريلاز فسفوريلاز. يقطع الفسفوريلاز الفسفوري وحدات الجلوكوز من الجليكوجين على هيئة جلوكوز 1 فوسفات.
بالإضافة إلى ذلك ، يتم تعديل التحكم المنسق في تحلل السكر وتكوين السكر في الكبد عن طريق حالة الفسفرة للأنزيمات التي تحفز تكوين منشط قوي لتحلل السكر يسمى الفركتوز 2،6-بيسفوسفات. إن إنزيم بروتين كيناز أ (PKA) الذي تم تحفيزه بواسطة الشلال الذي بدأه الجلوكاجون سوف يفسفر أيضًا بقايا سيرين واحدة من سلسلة بولي ببتيد ثنائية الوظيفة تحتوي على إنزيمات الفركتوز 2،6-بيسفوسفاتيز و فسفوفركتوكيناز -2. هذه الفسفرة التساهمية التي بدأها الجلوكاجون تنشط الأول وتثبط الأخير. ينظم هذا التفاعل الذي يحفز الفركتوز 2،6-بيسفوسفات (منشط قوي لـ phosphofructokinase-1 ، الإنزيم الذي يمثل الخطوة التنظيمية الأولية لتحلل السكر) عن طريق إبطاء معدل تكوينه ، وبالتالي تثبيط تدفق مسار تحلل السكر والسماح بتكوين الجلوكوز للسيطرة. يمكن عكس هذه العملية في حالة عدم وجود الجلوكاجون (وبالتالي ، وجود الأنسولين).

يؤدي تحفيز الجلوكاجون لـ PKA أيضًا إلى تعطيل إنزيم بيروفات كيناز حال السكر في خلايا الكبد.

علم وظائف الأعضاء

إنتاج الجلوكاجون

يتم تصنيع الهرمون وإفرازه من خلايا ألفا (خلايا ألفا) في جزر لانجرهانز ، والتي تقع في جزء الغدد الصماء من البنكرياس. يتم كبح / تنظيم الإنتاج ، الذي يتم تشغيله بحرية ، بواسطة amylin ، وهو هرمون ببتيد يفرز بالاشتراك مع الأنسولين من خلايا البنكرياس. مع تراجع مستويات الجلوكوز في البلازما ، فإن الانخفاض اللاحق في إفراز الأميلين يخفف من تثبيط خلايا ألفا ، مما يسمح بإفراز الجلوكاجون.

في القوارض ، توجد خلايا ألفا في الحافة الخارجية للجزيرة. هيكل جزيرة الإنسان أقل فصلًا ، ويتم توزيع خلايا ألفا في جميع أنحاء الجزيرة بالقرب من خلايا بيتا. ينتج الجلوكاجون أيضًا عن طريق خلايا ألفا في المعدة.

أظهرت الأبحاث الحديثة أن إنتاج الجلوكاجون قد يحدث أيضًا خارج البنكرياس ، مع كون القناة الهضمية هي الموقع الأكثر احتمالية لتخليق الجلوكاجون خارج البنكرياس.

تنظيم الجلوكاجون

يتم تحفيز إفراز الجلوكاجون عن طريق:

• نقص سكر الدم
• الإبينفرين (عبر مستقبلات الأدرينالية β2 و α2 و α1)
• أرجينين
• ألانين (غالبًا من نقل البيروفات / الغلوتامات المشتق من العضلات
• أستيل كولين
• كوليسيستوكينين
• عديد ببتيد مثبط معدي

يتم منع إفراز الجلوكاجون عن طريق:

• السوماتوستاتين
• أميلين
• الأنسولين (عبر GABA)
• PPARγ / مغاير مستقبلات الريتينويد X.
• زيادة الأحماض الدهنية الحرة وأحماض الكيتو في الدم.
• زيادة إنتاج اليوريا
• الببتيد -1 يشبه الجلوكاجون

هيكل الجلوكاجون

الجلوكاجون عبارة عن بولي ببتيد 29 حمض أميني. هيكلها الأساسي في البشر هو: NH₂-His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp -لو-ميت-أسن-ثر-كوه.

يحتوي البولي ببتيد على كتلة جزيئية تبلغ 3485 دالتون. الجلوكاجون هو هرمون ببتيد (غير ستيرويدي).

ينتج الجلوكاجون من انقسام البروجلوكاجون بواسطة بروبروتين كونفرتيز 2 في خلايا α في جزيرة البنكرياس. في خلايا الأمعاء L ، ينشطر البروجلوكاجون إلى المنتجات البديلة glicentin و GLP-1 (an incretin) و IP-2 و GLP-2 (يعزز نمو الأمعاء).

علم الأمراض

قد تكون المستويات المرتفعة بشكل غير طبيعي من الجلوكاجون ناجمة عن أورام البنكرياس ، مثل الجلوكاجونوما ، والتي تشمل أعراضها الحمامي النخرية المهاجرة ، وانخفاض الأحماض الأمينية ، وارتفاع السكر في الدم. قد يحدث بمفرده أو في سياق الأورام الصماء المتعددة من النوع 1.

يعتبر ارتفاع الجلوكاجون هو المساهم الرئيسي في ارتفاع نسبة الحماض الكيتوني في الدم في مرض السكري من النوع الأول غير المشخص أو المعالج بشكل سيء. مع توقف خلايا بيتا عن العمل ، لم يعد الأنسولين والبنكرياس GABA موجودًا لقمع إنتاج الجلوكاجون الحر. نتيجة لذلك ، يتم إطلاق الجلوكاجون من خلايا ألفا بحد أقصى ، مما يتسبب في انهيار سريع للجليكوجين إلى جلوكوز وتكوين الكيتون السريع. لقد وجد أن مجموعة فرعية من البالغين المصابين بداء السكري من النوع 1 استغرقت 4 مرات في المتوسط ​​لمقاربة الحماض الكيتوني عند تناول السوماتوستاتين (يثبط إنتاج الجلوكاجون) بدون الأنسولين كان تثبيط الجلوكاجون فكرة شائعة عن علاج مرض السكري ، ومع ذلك ، فقد حذر البعض من أن القيام بذلك سيؤدي إلى الإصابة بمرض السكري الهش في المرضى الذين يعانون من جلوكوز الدم المستقر بشكل كافٍ.

يُعتقد أن غياب خلايا ألفا (وبالتالي الجلوكاجون) هو أحد التأثيرات الرئيسية في التقلب الشديد لجلوكوز الدم في عملية استئصال البنكرياس بالكامل.

تاريخ

في عشرينيات القرن الماضي ، درس كيمبال ومورلين مستخلصات البنكرياس ، ووجدوا مادة إضافية لها خصائص ارتفاع السكر في الدم. وصفوا الجلوكاجون في عام 1923. تم وصف تسلسل الأحماض الأمينية للجلوكاجون في أواخر الخمسينيات من القرن الماضي. لم يتم تأسيس فهم أشمل لدورها في علم وظائف الأعضاء والمرض حتى السبعينيات ، عندما تم تطوير مقايسة مناعية إشعاعية معينة.