ما هو فينكريستين؟

يعاني معظم الناس من بعض الآثار الجانبية للعلاج بفينكريستين. عادة ما يسبب تغيرًا في الإحساس ، وتساقط الشعر ، والإمساك ، وصعوبة المشي ، والصداع. قد تشمل الآثار الجانبية الخطيرة آلام الأعصاب أو تلف الرئة أو انخفاض خلايا الدم البيضاء مما يزيد من خطر الإصابة بالعدوى. قد يؤدي الاستخدام أثناء الحمل إلى حدوث عيوب خلقية. وهو يعمل عن طريق منع الخلايا من الانقسام بشكل صحيح.

تم عزل عقار فينكريستين لأول مرة في عام 1961. وهو مدرج في قائمة الأدوية الأساسية لمنظمة الصحة العالمية. إنه قلويد فينكا يمكن الحصول عليه من نكة مدغشقر كاثارانثوس روزوس.

الاستخدامات الطبية

يتم إعطاء فينكريستين عن طريق التسريب في الوريد للاستخدام في أنواع مختلفة من أنظمة العلاج الكيميائي. استخداماته الرئيسية هي في سرطان الغدد الليمفاوية اللاهودجكين كجزء من نظام العلاج الكيميائي CHOP أو سرطان الغدد الليمفاوية هودجكين كجزء من MOPP أو COPP أو BEACOPP أو نظام العلاج الكيميائي الأقل شهرة في Stanford V في سرطان الدم الليمفاوي الحاد (ALL) ، وفي علاج الورم الأرومي الكلوي. كما أنها تستخدم للحث على مغفرة في ALL مع ديكساميثازون و L-Asparaginase ، وبالاقتران مع بريدنيزون لعلاج سرطان الدم في مرحلة الطفولة. يستخدم فينكريستين أحيانًا كمثبط للمناعة ، على سبيل المثال ، في علاج فرفرية نقص الصفيحات التخثرية (TTP) أو فرفرية نقص الصفيحات المزمنة مجهول السبب (ITP).

آثار جانبية

الآثار الجانبية الرئيسية لفينكريستين هي الاعتلال العصبي المحيطي الناجم عن العلاج الكيميائي ، ونقص صوديوم الدم ، والإمساك ، وتساقط الشعر.

يمكن أن يكون الاعتلال العصبي المحيطي الناجم عن العلاج الكيميائي شديدًا ، وقد يكون سببًا لتقليل أو تجنب استخدام فينكريستين. أعراض ذلك تنميل متقدم ومستمر وخدر وألم وحساسية مفرطة للبرد ، تبدأ في اليدين والقدمين وتؤثر أحيانًا على الذراعين والساقين. أحد الأعراض الأولى لاعتلال الأعصاب المحيطية هو تدلي القدم: يجب على الشخص الذي لديه تاريخ عائلي من تدلي القدم و / أو مرض شاركو ماري توث (CMT) تجنب تناول الفينكريستين. اقترحت دراسة أجريت عام 2021 أن Anakinra يمكن أن يقلل من الاعتلال العصبي.

يعد الحقن العرضي لقلويدات الفينكا في القناة الشوكية (الإعطاء داخل القراب) خطيرًا للغاية ، حيث يقترب معدل الوفيات من 100 في المائة. توثق الأدبيات الطبية حالات الشلل الصاعد بسبب الاعتلال الدماغي الشديد وإزالة الميالين من العصب الفقري ، مصحوبًا بألم مستعصٍ ، يؤدي بشكل موحد تقريبًا إلى الوفاة. لقد نجا العديد من المرضى بعد تدخل عدواني وفوري. تتكون علاجات الإنقاذ من غسل السائل الدماغي الشوكي وإعطاء الأدوية الوقائية. قد يكون أداء الأطفال أفضل بعد هذه الإصابة. أحد الأطفال ، الذي عولج بقوة في وقت الحقن ، تعافى بشكل شبه كامل مع عجز عصبي خفيف فقط. حدثت سلسلة كبيرة من إدارة فينكريستين داخل القراب عن غير قصد في الصين في عام 2007 عندما تم العثور على دفعات من السيتارابين والميثوتريكسات (كلاهما يستخدمان غالبًا داخل القراب) المصنعة من قبل شركة شنغهاي هواليان ملوثة بالفينكريستين.

قد يؤدي الإفراط في استخدام الفينكريستين أيضًا إلى مقاومة الأدوية عن طريق الإفراط في التعبير عن مضخة البروتين السكري (Pgp). هناك محاولة للتغلب على المقاومة بإضافة مشتقات وبدائل إلى جزيء فينكريستين.

آلية العمل

يعمل الفينكريستين جزئيًا عن طريق الارتباط ببروتين التوبولين ، مما يوقف ثنائيات التوبولين من البلمرة لتكوين الأنابيب الدقيقة ، مما يتسبب في عدم قدرة الخلية على فصل كروموسوماتها أثناء الطور الرئيسي. ثم تخضع الخلية للاستماتة. جزيء فينكريستين يمنع إنتاج الكريات البيض ونضجها. ومع ذلك ، فإن الجانب السلبي لفكريستين هو أنه لا يؤثر فقط على انقسام الخلايا السرطانية. إنه يؤثر على جميع أنواع الخلايا سريعة الانقسام ، مما يجعله ضروريًا لإدارة محددة للغاية للدواء.

علم العقاقير

استخراج الفينكريستين الطبيعي من كاثارانثوس روزوس يتم إنتاجه بنسبة مئوية أقل من 0.0003٪. لهذا السبب ، يتم استخدام طرق بديلة لإنتاج الفينكريستين الاصطناعي. يتم إنشاء فينكريستين من خلال اقتران شبه تخليقي بين قلويدات الإندول فيندولين وكاثارانثين في نبات الفينكا. يمكن أيضًا تصنيعه الآن من خلال تقنية تخليق كلي يتم التحكم فيها بشكل مجسم والذي يحتفظ بالكيمياء الفراغية الصحيحة عند C18 ′ و C2 ′. الكيمياء الفراغية المطلقة في هذه الكربون هي المسؤولة عن نشاط فينكريستين المضاد للسرطان.

يعزز تغليف الجسيمات الشحمية لفينكريستين من فعالية عقار فينكريستين مع تقليل السمية العصبية المرتبطة به في نفس الوقت. يزيد تغليف الليبوزوم من تركيز فينكريستين في البلازما وعمر الدورة الدموية في الجسم ، ويسمح للدواء بدخول الخلايا بسهولة أكبر.

تاريخ

بعد أن تم استخدامه كعلاج شعبي لعدة قرون ، كشفت الدراسات في الخمسينيات من القرن الماضي أن نكة وردية كاثارانثوس روزوس يحتوي على أكثر من 120 قلويدات ، العديد منها نشط بيولوجيًا ، وأهمها فينكريستين و فينبلاستين. في حين أن الدراسات الأولية لاستخدامه في مرض السكري كانت مخيبة للآمال ، فإن اكتشاف أنه تسبب في كبت نقي العظم (انخفاض نشاط نخاع العظم) أدى إلى دراسته على الفئران المصابة بسرطان الدم ، والتي تم إطالة عمرها باستخدام مستحضر الفينكا. أدت معالجة النبات الأرضي بعامل إزالة الدهن Skelly-B ومستخلص البنزين الحمضي إلى جزء يسمى “جزء A”. تمت معالجة هذا الجزء أيضًا بأكسيد الألومنيوم ، والكروماتوجرافيا ، وثلاثي كلورو ميثان ، والبنز ثنائي كلورو ميثان ، والفصل بواسطة الأس الهيدروجيني لإنتاج فينكريستين.

تمت الموافقة على فينكريستين من قبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) في يوليو 1963 تحت الاسم التجاري Oncovin وتم تسويقه من قبل شركة Eli Lilly. تم اكتشاف الدواء في البداية من قبل فريق في Lilly Research Laboratories حيث تم إثبات أن الفينكريستين قد عالج اللوكيميا المستحثة صناعياً في الفئران. كما تسبب الفينكريستين في مغفرة اللوكيميا الحادة في الطفولة.

تطلب إنتاج فينكريستين طنًا واحدًا من أوراق نكة البرنبة المجففة لإنتاج أونصة واحدة من الفينكريستين. نمت Periwinkle في مزرعة في ولاية تكساس.

الجدل

التنقيب البيولوجي الصيدلاني

تمت مناقشة أصول فينكريستين كمثال على التنقيب البيولوجي الصيدلاني في مجالات علم النبات العرقي والطب العرقي. يعتبر البعض أن كاثارانثوس روزوس النبات الذي يُشتق منه الفينكريستين ، وأن علاجاته الشعبية مستوطنة في مدغشقر ، وأن مدغشقر حُرمت من عائدات مبيعات الفينكريستين. ومع ذلك، كاثارانثوس روزوس لديه تاريخ موثق في علاجات الطب الشعبي في مواقع أخرى. في عام 1963 ، اعترف باحثو ليلي بأن النبات كان يستخدم في البرازيل لعلاج النزيف ، الاسقربوط ، آلام الأسنان ، والجروح المزمنة. في جزر الهند الغربية البريطانية لعلاج قرحة السكري. وفي الفلبين وجنوب إفريقيا كعامل لسكر الدم عن طريق الفم – ولكن ليس كعلاج للسرطان.

كاثارانثوس روزوس كان نوعًا عالميًا منذ ما قبل الثورة الصناعية وكان استخدام النبات في العلاجات الشعبية يشير إلى وجود نشاط بيولوجي عام لعلاج مرض السكري ، وليس السرطان. في منتصف القرن الثامن عشر ، سجلت عالمة النبات جوديث سمنر وصول الورود catharanthus في حديقة Chelsea Physic Garden بلندن من Jardin des plantes في باريس. من غير الواضح كيف وصل المصنع لأول مرة إلى باريس وتفاصيل أصوله في مدغشقر بخلاف تقارير نقله من مدغشقر من قبل المستكشفين الأوروبيين الأوائل. تم توزيع فينكريستين مبدئيًا بسعر التكلفة لزيادة إمكانية الوصول ، على الرغم من تحوله لاحقًا إلى نموذج ربحي لاسترداد تكاليف الإنتاج والتطوير. وفقًا لمايكل براون ، قد لا يكون فينكريستين مثالًا منظمًا للتنقيب البيولوجي الصيدلاني ، لكنه يوضح كيف أن الأدوية الصيدلانية التي لها تاريخ في الاستخدام في الطب الشعبي لها مطالبات الملكية الفكرية التي يصعب حلها.

نظرًا لأن دراسات علم النبات الإيثيلي والتنقيب البيولوجي الصيدلاني تعتمد على المعارف التقليدية من المجتمعات الأصلية ، فإن عملية الحصول على المعارف النباتية والبيولوجية تثير قضايا التمثيل الصحيح للمعارف الأصلية والمحلية.