من هو ألفريد ل. غولدبرغ؟

ألفريد “فريد” غولدبرغ، دكتوراه ، (مواليد 1942) هو عالم بيولوجيا الخلية الأمريكي والكيمياء الحيوية وأستاذ في جامعة هارفارد. كانت اكتشافاته الرئيسية تتعلق بالآليات والأهمية الفسيولوجية لتدهور البروتين في الخلايا. كان من التأثير الواسع إثبات مختبره أن جميع الخلايا تحتوي على مسار للتخلص بشكل انتقائي من البروتينات غير المطوية ، واكتشافاته حول دور البروتيازومات في هذه العملية وأنظمة الإنزيمات التي تحفز تكسير البروتين في البكتيريا ، وشرح آليات ضمور العضلات وضمور العضلات. دور البروتيازومات في تقديم المستضد إلى جهاز المناعة ، ويستخدم الآن إدخاله لمثبطات البروتوزوم على نطاق واسع كأدوات بحث وفي علاج سرطانات الدم.

مهنة البحث للدكتور ألفريد غولدبرغ

في الستينيات ، عندما بدأ جولدبيرج مسيرته البحثية ، لم يكن هناك اهتمام كبير بتدهور البروتين. ومع ذلك ، كطالب دراسات عليا ، أظهر جولدبيرج أن فقدان كتلة العضلات عند إزالة التعصيب أو الصيام حدث في المقام الأول من خلال تسريع تدهور البروتين. بصفته أستاذًا مساعدًا ، قرر التركيز على هذه المنطقة المهملة ، وأظهرت دراساته المبكرة في الإشريكية القولونية والخلايا الشبكية أولاً أن الخلايا تتحلل سريعًا للبروتينات الخاطئة عند ظهور الطفرات والأخطاء في تخليق البروتين. حددت هذه الدراسات لأول مرة العديد من السمات الرئيسية لتدهور البروتين داخل الخلايا ، وخاصة دورها في مراقبة جودة البروتين في القضاء على البروتينات المعرضة للتجمع واحتياجاتها من الطاقة الأيضية (ATP).

في ذلك الوقت ، كان يُعتقد أن الليزوزوم هو الموقع الوحيد لتدهور البروتين في الخلايا. ومع ذلك ، في عام 1977 ، أظهر مختبره أن الانهيار السريع للبروتينات المشوهة في الخلايا الشبكية يتم تحفيزه بواسطة نظام لا يعتمد على الليزوزومات ATP ، يسمى الآن نظام Ubiquitin Proteasome System. كشفت الدراسات الأساسية التي أجراها هيرشكو وسيشانوفر وإيروين روز على هذه المستحضرات عن دور التواجد في كل مكان في تمييز مثل هذه البروتينات للتحلل. في الوقت نفسه ، اكتشف غولدبرغ وزملاؤه أن تحلل البروتين في البكتيريا ، التي تفتقر إلى اليوبيكويتين ، والميتوكوندريا يتضمن نوعًا جديدًا من الإنزيمات ، مركبات البروتياز المتحللة بالماء ATP (البروتياز Lon / La ، ClpAP ، HslUV). استمروا في وصف آلياتهم الجديدة والاستقراء في الحالات العصيبة
في عام 1987 ، وصف معمله و Rechsteiner المركب البروتيني الأكبر والمعتمد على ATP والذي يعمل على تحطيم البروتينات المنتشرة في الخلايا الشبكية. أطلق عليه اسم البروتيزوم 26S لتمييزه عن الجسيم الأصغر ، والذي أطلق عليه اسم 20S proteasome ، والذي أظهروه لاحقًا يشتمل على نشاط التحلل البروتيني لمجمع 26S. حددت دراساتهم اللاحقة العديد من السمات الكيميائية الحيوية الجديدة للبروتيازوم ، وخاصة الآلية المعتمدة على ATP ومنتجات الببتيد والوظائف الخلوية. أظهر بحثهم الأخير أن معدلات التحلل الخلوية يتم التحكم فيها جزئيًا عن طريق تنظيم نشاط البروتيازوم 26S ، بما في ذلك عن طريق كينازات البروتين.

كان من أهم التأثيرات العلمية والطبية تطوير مختبره لمثبطات البروتوزوم التي تمنع تدهور الخلايا. بالتعاون مع شركة صغيرة للتكنولوجيا الحيوية (Myogenics / Proscript) ، التي أسسها ، قاموا في عام 1994 بإدخال المانع MG132 ، والذي تم استخدامه في عدة آلاف من المنشورات ، وقد مكّن من تحقيق تقدم كبير في المعرفة حول أهمية تدهور البروتين. عند إدخال هذه المثبطات ، أظهروا أن البروتوزوم هو الموقع الرئيسي لانهيار البروتين في الخلايا الطبيعية ، وهو مهم في تنشيط الاستجابات الالتهابية ، وهو مصدر معظم ببتيدات المستضد الموجودة على سطح جزيئات معقد التوافق النسيجي الكبير من الفئة 1 ، وهو أمر بالغ الأهمية في المناعة. الدفاع ضد الفيروسات والسرطان. أوضح تعاونه الطويل مع كين روك هذه العملية ، وحدد الخصائص الفريدة للبروتيازومات في الأنسجة المناعية ، وحدد أدوار الببتيدات الخلوية (خاصة ERAP1) في معالجة منتجات البروتيازوم حتى تتناسب مع جزيئات معقد التوافق النسيجي الكبير من الفئة 1. الأهم من ذلك ، أن جهود جولدبيرج بدأت في تطوير شركة مثبط البروتوزوم Bortezomib / Velcade ، والذي يستخدم في جميع أنحاء العالم لعلاج سرطان الدم الشائع ، المايلوما المتعددة. تم علاج أكثر من 600000 مريض الآن بمثبطات البروتيازوم ، والتي أطالت فترات حياتهم وحسّنت نوعية حياتهم.

مجال آخر قدم فيه مختبر جولدبيرج مساهمات كبيرة يتعلق بالآليات الخلوية لضمور العضلات. حدد مختبره أولاً العوامل التي تثبط تدهور بروتين العضلات (مثل الأنسولين) أو تعززه (على سبيل المثال ، الإهمال ، دنف السرطان) ، وأظهر لاحقًا أن أنواعًا مختلفة من هزال العضلات تحدث من خلال نسخ مجموعة مشتركة من الجينات المرتبطة بالضمور (atrogenes) ). حددوا أيضًا عامل النسخ الحرج الذي يتسبب في برنامج الضمور هذا (FoxO3) وأوضح الآليات التي تفكك جهاز انقباض العضلات أثناء الضمور.

التعليم والوظيفة الدكتور ألفريد غولدبرغ

ولد غولدبرغ في عام 1942 في بروفيدنس ، رود آيلاند وتخرج من كلية هارفارد في عام 1963 ماجنا بامتياز في العلوم البيوكيميائية (حيث أجرى أبحاث الشرف في مختبر جيمس واتسون). ثم أمضى عامًا كباحثًا عن تشرشل في جامعة كامبريدج ، حيث درس علم وظائف الأعضاء ، قبل أن يصبح طالبًا في كلية الطب بجامعة هارفارد. بعد عامين ، انتقل إلى كلية الدراسات العليا بجامعة هارفارد وفي عام 1968 حصل على درجة الدكتوراه في علم وظائف الأعضاء للدراسات في مختبر HM Goodman. انضم بعد ذلك إلى هيئة التدريس في كلية الطب بجامعة هارفارد وترقى ليصبح أستاذًا كاملًا لعلم وظائف الأعضاء في عام 1977 ومنذ عام 1993 أستاذًا لبيولوجيا الخلية. كما شغل أيضًا مناصب الأستاذية الزائرة في جامعة كاليفورنيا (بيركلي) (1976) ، ومعهد باستور (باريس) (1995) ، وجامعة كامبريدج (كلية سانت جونز) (2012).

مرتبة الشرف المهنية الدكتور ألفريد غولدبرغ

• عضو الأكاديمية الأمريكية للفنون والعلوم (2005)
• عضو الأكاديمية الوطنية للطب (2009)
• عضو الأكاديمية الوطنية للعلوم (2015)
• زميل الجمعية الفسيولوجية الأمريكية (2015)
• DSc الفخرية. درجة كلية واتسون للبيولوجيا (مختبر كولد سبرينغ هاربور) (2009)
• DSc الفخرية. شهادة جامعية من جامعة ماستريخت (هولندا) (2011)
• DSc الفخرية. شهادة جامعية من جامعة برشلونة (إسبانيا) (2014)
• جائزة جامعة نوفارتيس درو في علوم الكيمياء الحيوية (مع T.Maniatis و A. Varshavsky) (1998)
• جائزة نوبيل للأبحاث الطبية (كلية الطب بجامعة تكساس ، 2007)
• جائزة Gabbay للتكنولوجيا الحيوية والطب (جامعة برانديز ، 2008)
• جائزة وارن ألبرت ، كلية الطب بجامعة هارفارد (مع ج. آدامز ، ك.أندرسون ، ب.ريتشاردسون) (2012)
• جائزة إرنست بوتلر للعلوم الأساسية ، الجمعية الأمريكية لأمراض الدم (2015)
• جائزة باسانو للأبحاث الطبية (جامعة جونز هوبكنز ، 2021)
• ندوة تكريم “المساهمات الرائدة في التمثيل الغذائي للعضلات للدكتور جولدبيرج” ، جمعية Cachexia (شيكاغو ، 2004)
• ندوة حول “تعديل البروتين وتدهوره” تكريمًا لميلاد الدكتور جولدبيرج الخامس والستين ، الأكاديمية الصينية للعلوم الطبية (بكين ، 2007)

عائلة

منذ عام 1970 ، تزوج البروفيسور غولدبرغ من الدكتورة جوان هيلبيرن غولدبرغ ، وهي طبيبة (اختصاصي أمراض الدم). لديهما طفلان ، آرون غولدبرغ ، عازف البيانو الشهير في الجاز ، وجولي بي غولدبرغ ، مهندسة البرمجيات.

المنشورات المؤثرة للدكتور ألفريد غولدبرغ

1. إيتلينجر دينار ، غولدبرغ آل. نظام محلل للبروتين يعتمد على ATP قابل للذوبان ومسؤول عن تحلل البروتينات غير الطبيعية في الخلايا الشبكية. Proc Natl Acad Sci US A. 1977 يناير ؛ 74 (1): 54-8. PubMed PMID: 264694 ؛ PubMed Central PMCID: PMC393195.
2. تشونغ سي إتش ، جولدبيرج أل. نتاج جين lon (capR) في الإشريكية القولونية هو البروتياز المعتمد على ATP ، البروتياز La. Proc Natl Acad Sci US A. 1981 أغسطس ؛ 78 (8): 4931-5. PubMed PMID: 6458037 ؛ PubMed Central PMCID: PMC320299.
3. تاناكا ك ، واكسمان إل ، وغولدبرغ آل. يخدم ATP دورين متميزين في تدهور البروتين في الخلايا الشبكية ، أحدهما يتطلب والآخر مستقل عن يوبيكويتين. J سيل بيول 1983 ؛ 96: 1580-1585.
4. Goff SA و Goldberg AL. يحفز إنتاج البروتينات غير الطبيعية في الإشريكية القولونية نسخ جينات lon وغيرها من جينات الصدمة الحرارية. خلية 1985 ؛ 41: 587-595. PubMed PMID: 3886165.
5. واكسمان لام ، فاجان جم ، جولدبيرج أل. عرض اثنتين من البروتياز المتميزين بوزن جزيئي مرتفع في الخلايا الشبكية للأرانب ، أحدهما يحط من اتحادات اليوبيكويتين. J بيول كيم. 1987 25 فبراير ؛ 262 (6): 2451-7. PubMed PMID: 3029081.
6. هوانج بج ، بارك دبليو جي ، تشونج سي إتش ، جولدبيرج آل. تحتوي الإشريكية القولونية على بروتياز (Ti) قابل للذوبان يعتمد على ATP يختلف عن البروتياز La. Proc Natl Acad Sci US A. 1987 أغسطس ؛ 84 (16): 5550-4. PubMed PMID: 3303028 ؛ PubMed Central PMCID: PMC298900.
7. M Gaczynska ، روك كوالا لمبور ، غولدبرغ آل. تنظم جاما إنترفيرون والتعبير عن جينات معقد التوافق النسيجي الكبير التحلل المائي للببتيد بواسطة البروتيازومات. طبيعة. 1993 16 سبتمبر ؛ 365 (6443): 264-7. PubMed PMID: 8396732.
8. Rock KL و Gramm C و Rothstein L و Clark K و Stein R وآخرون … Goldberg AL. تمنع مثبطات البروتوزوم تدهور معظم بروتينات الخلية وتوليد الببتيدات المقدمة على جزيئات معقد التوافق النسيجي الكبير من الفئة الأولى. خلية. 1994 9 سبتمبر ؛ 78 (5): 761-71. PubMed PMID: 8087844.
9. Palombella VJ و Rando OJ و Goldberg AL و Maniatis T. مطلوب مسار ubiquitin- بروتيازوم لمعالجة البروتين السلائف NFkB1 وتنشيط NF-kB. خلية 1994 ؛ 78: 773-785.
10. Goldberg AL، Gaczynska M، Grant E، Michalek M، Rock KL. وظائف البروتوزوم في عرض المستضد. كولد سبرينغ هارب سيمب كوانت بيول. 1995 ؛ 60: 479-90. PubMed PMID: 8824421.
11. روك كوالا لمبور ، غولدبرغ آل. تدهور بروتينات الخلايا وتوليد الببتيدات المقدمة من معقد التوافق النسيجي الكبير من الدرجة الأولى. Annu Rev Immunol. 1999 ؛ 17: 739-79
12. غولدبرغ. تطوير مثبطات البروتوزوم كأدوات بحث وأدوية للسرطان. J خلية بيول. 2012 12 نوفمبر ؛ 199 (4): 583-8. PubMed PMID: 23148232 ؛ PubMed Central PMCID: PMC3494858.
13. Coux O ، Tanaka K ، Goldberg AL. هيكل ووظائف البروتيازوم 20S و 26S. Annu Rev Biochem. 1996 ؛ 65: 801-47. PubMed PMID: 8811196.
14. سميث دم ، تشانج إس سي ، بارك إس ، فينلي د ، تشينج واي ، وآخرون. إن إرساء الطرف الكربوكسيل للبروتوزومال ATPases في حلقة ألفا للبروتيازوم 20S يفتح البوابة لدخول الركيزة. خلية مول. 2007 سبتمبر 7 ؛ 27 (5): 731-44. PubMed PMID: 17803938 ؛ PubMed Central PMCID: PMC2083707.
15. سميث دم ، فراجا إتش ، ريس سي ، كافري جي ، جولدبيرج أل. يرتبط ATP ببروتوزومال ATPases في أزواج ذات تأثيرات وظيفية مميزة ، مما يعني وجود دورة تفاعل منظمة. خلية. 2011 18 فبراير ؛ 144 (4): 526-38. PubMed PMID: 21335235 ؛ PubMed Central PMCID: PMC3063399.
16. ميتش وي ، غولدبرغ آل. آليات هزال العضلات. دور مسار يوبيكويتين-بروتوزوم. إن إنجل جي ميد. 1996 ديسمبر 19 ؛ 335 (25): 1897-905. PubMed PMID: 8948566.
17. Lecker SH ، Jagoe RT ، Gilbert A ، Gomes M ، Baracos V ، et al. تتضمن الأنواع المتعددة من ضمور العضلات والهيكل العظمي برنامجًا شائعًا للتغييرات في التعبير الجيني. FASEB J. 2004 يناير ؛ 18 (1): 39-51. PubMed PMID: 14718385.
18. ساندري إم ، ساندري سي ، جيلبرت أ ، سكورك سي ، كالابريا إي وآخرون. تحفز عوامل نسخ Foxo على ضمور ubiquitin ligase atrogin-1 المرتبط بالضمور وتسبب ضمور العضلات الهيكلية. خلية. 2004 30 أبريل ؛ 117 (3): 399-412. PubMed PMID: 15109499 ؛ PubMed Central PMCID: PMC3619734.
19. كوهين S ، ناثان جا ، غولدبرغ آل. هزال العضلات في المرض: الآليات الجزيئية والعلاجات الواعدة. نات ريف ديسكوف المخدرات. 2015 يناير ؛ 14 (1): 58-74. PubMed PMID: 25549588.
20. Lokireddy، S، Kukushkin، NV، and Goldberg، AL. يعزز الفسفرة الناجم عن cAMP للبروتيازوم 26S وظيفته وتدهور البروتينات المشوهة. بروك ناتل أكاد علوم الولايات المتحدة الأمريكية. 2015 ديسمبر 29 ؛ 112 (52): E716-85. دوي 10.1073.0000 PubMed PMID: 1522332112.
21. VerPlank J، Lokireddy S، Zhao J، Goldberg AL. يتم تنشيط البروتيازوم 26S بسرعة عن طريق الهرمونات المتنوعة والحالات الفسيولوجية التي ترفع cAMP وتسبب الفسفرة Rpn6. Proc Natl Acad Sci US A. 2019. doi: 10.1073 / pnas.1809254116. PMID: 30782827.
22. VerPlank JJS، Tyrkalska SD، Fleming A، Rubinsztein DC، Goldberg AL. cGMP عبر PKG ينشط 26S proteasomes ويعزز تحلل البروتينات ، بما في ذلك البروتينات التي تسبب الأمراض التنكسية العصبية. بروك ناتل أكاد سسي يو إس إيه 2020 ؛ 117 (25): 14220-14230. دوى: 10.1073 / pnas.2003277117. PMID: 32513741.