ملخص
- عالج الباحثون مرض فقر الدم المنجلي في الفئران عن طريق التعديل المباشر لجين الهيموغلوبين المعيب الذي يسبب هذا المرض.
- يمكن أن تؤدي هذه النتائج إلى علاج لمرة واحدة لمرض الخلايا المنجلية مع آثار جانبية أقل من طرق العلاج الأخرى قيد التطوير.
مرض الخلايا المنجلية (SCD) هو اضطراب وراثي ناتج عن طفرة في كلتا نسختين من جين HBB للشخص. يقوم هذا الجين بتشفير أحد مكونات الهيموجلوبين ، وهو البروتين الذي يحمل الأكسجين في خلايا الدم الحمراء. تسبب الطفرة في التصاق جزيئات الهيموجلوبين ببعضها البعض ، مما يؤدي إلى تكوين خلايا دم حمراء على شكل منجل. يمكن أن تؤدي هذه العملية إلى تمزق خلايا الدم وفقر الدم والألم المتكرر ونقص المناعة وتلف الأعضاء والموت المبكر. يمكن أن تعالج عمليات زرع النخاع العظمي داء الكريّات المنجلية ، ولكن يصعب الحصول على متبرعين مناسبين. تنطوي عملية الزرع أيضًا على مخاطر الآثار الجانبية الخطيرة.
العديد من طرق العلاج الجديدة لمرض الخلايا المنجلية قيد التطوير حاليًا. تتضمن هذه الأساليب التعديل الجيني لخلايا نخاع العظم الخاصة بالمريض لإنتاج الهيموجلوبين الطبيعي. تتجنب طرق العلاج هذه المخاطر المرتبطة بزراعة نخاع العظم. لكن هذه الأساليب تنطوي أيضًا على مخاطر خاصة بها لأنها تنطوي على إدخال حمض نووي جديد وشق خيوط الحمض النووي الموجودة.
طور فريق من الباحثين بقيادة الدكتور ديفيد ليو في معهد برود والدكتور ميتشل فايس والدكتور جوناثان ين في مستشفى سانت جود للأطفال في الولايات المتحدة ، طريقة تتجنب بعض مخاطر أساليب تحرير الجينات الأخرى. تستخدم هذه الطريقة تقنية جزيئية تسمى تحرير القاعدة ، والتي تغير حرفًا واحدًا من الجينوم دون قطع أي DNA.
في مرض الخلايا المنجلية ، يحل T محل A في موقع رئيسي في جين HBB. في حين أن التحرير الأساسي لا يمكنه عكس هذا التغيير ، فإنه يمكنه تحويل T إلى C بدلاً من ذلك. ينتج هذا الإجراء نوعًا طبيعيًا من الهيموجلوبين غير مُمْرِض يسمى Hb-Makassar. صمم الباحثون أداة جزيئية تسمى محرر قاعدة الأدينين ، والتي تتعرف على الجزء المتحور من الجين وتحول T إلى C.
استخدم الباحثون محرر قاعدة الأدينين في الخلايا الجذعية المكونة للدم من مرضى داء الكريّات المنجلية البشرية. ما يصل إلى 80٪ من الخلايا تحوَّل جين الهيموغلوبين المنجلي إلى متغير ماكاسار. للاختبار ، زرع الفريق الخلايا البشرية المعدلة في نموذج فأر لفقر الدم المنجلي. بعد 16 أسبوعًا من الزرع ، كان لدى 68٪ من الخلايا الجذعية المشتقة من المتبرعين جينات HBB معدلة إلى Hb-Makassar. خلايا الدم الحمراء المشتقة من هذه الخلايا الجذعية قللت بشكل كبير من المنجل.
نظرًا لأن خلايا الدم الحمراء البشرية لا يمكنها البقاء على قيد الحياة في الفئران لفترة كافية لإجراء اختبارات مكثفة ، فقد أخذ الفريق بعد ذلك الخلايا الجذعية من نموذج SCD للفأر وحررها وزرع الخلايا المعدلة في مجموعة أخرى من الفئران. بعد 16 أسبوعًا ، شكل نوع ماكاسار ما يقرب من 80 ٪ من الهيموجلوبين في الفئران المتلقية. كان لدى الفئران الضابطة التي تلقت خلايا غير معدلة أعراض مميزة لفقر الدم المنجلي: فقر الدم ، وتعداد خلايا الدم غير الطبيعي ، وخلايا الدم الحمراء على شكل منجل ، وتضخم الطحال. تحسنت الأعراض بشكل كبير في الفئران التي أعطيت الخلايا الجذعية المعدلة.
أخذ الباحثون نخاع العظم من الفئران التي تلقت الخلايا الجذعية المعدلة وزرعها في مجموعة جديدة من الفئران. كان لدى المتلقين الجدد تعداد صحي لخلايا الدم ، مما يؤكد استدامة التحرير الجيني. قرر الباحثون كذلك أن تحرير ما لا يقل عن 20٪ من نسخ الجين SCD كان كافياً للحفاظ على قياسات الدم الصحية. لم يكتشفوا أي آثار جانبية في الفئران من عملية تحرير الجينات.
يقول ليو: “يقدم هذا النهج الوعد كأساس لعلاج لمرة واحدة ، أو ربما حتى علاج لمرة واحدة ، لمرض فقر الدم المنجلي”.
يعمل الفريق الآن على تطوير المفهوم بشكل أكبر ، بهدف نهائي هو الوصول إلى المرضى.
.
Discussion about this post