سرطان القولون والمستقيم الوراثي nonpolyposis (HNPCC)، أيضا يسمى متلازمة لينش، هي حالة وراثية سائدة وراثية مرتبطة بارتفاع مخاطر الإصابة بسرطان القولون بالإضافة إلى سرطانات أخرى بما في ذلك سرطان بطانة الرحم (ثاني أكثرها شيوعًا) والمبيض والمعدة والأمعاء الدقيقة والقناة الصفراوية والمسالك البولية العلوية والدماغ والجلد. يعود الخطر المتزايد لهذه السرطانات إلى الطفرات الموروثة التي تعيق إصلاح عدم تطابق الحمض النووي. إنه نوع من متلازمة السرطان.
أعراض متلازمة لينش
خطر الاصابة بالسرطان
خطر مدى الحياة ومتوسط العمر عند تشخيص السرطانات المرتبطة بمتلازمة لينش
نوع السرطان | خطر حياة (٪) | متوسط العمر عند التشخيص (سنوات) |
القولون والمستقيم | 52-58 | 44-61 |
بطانة الرحم | 25-60 | 48-62 |
المعدة | 6-13 | 56 |
المبيض | 4-12 | 42.5 |
بالإضافة إلى أنواع السرطان الموجودة في الرسم البياني أعلاه ، من المفهوم أن متلازمة لينش تساهم أيضًا في زيادة خطر الإصابة بسرطان الأمعاء الدقيقة ، وسرطان البنكرياس ، وسرطان الحالب / الحوض الكلوي ، وسرطان القناة الصفراوية ، وسرطان الدماغ ، والأورام الدهنية. كما ارتبطت زيادة خطر الإصابة بسرطان البروستاتا وسرطان الثدي بمتلازمة لينش ، على الرغم من أن هذه العلاقة ليست مفهومة تمامًا.
يحدث ثلثا حالات سرطان القولون في القولون القريب ، وتشمل العلامات والأعراض الشائعة ظهور الدم في البراز والإسهال أو الإمساك وفقدان الوزن غير المقصود. متوسط عمر تشخيص سرطان القولون والمستقيم هو 44 لأفراد العائلات التي تستوفي معايير أمستردام. يبلغ متوسط عمر تشخيص سرطان بطانة الرحم حوالي 46 عامًا. من بين النساء المصابات بـ HNPCC المصابات بسرطان القولون وبطانة الرحم ، يصاب نصفهن أولاً بسرطان بطانة الرحم ، مما يجعل سرطان بطانة الرحم أكثر أنواع السرطانات الحارس شيوعًا في متلازمة لينش. أكثر أعراض سرطان بطانة الرحم شيوعًا هو النزيف المهبلي غير الطبيعي. في HNPCC ، يبلغ متوسط عمر تشخيص سرطان المعدة 56 عامًا مع كون الورم الغدي من النوع المعوي هو أكثر الأمراض شيوعًا. يبلغ متوسط عمر تشخيص سرطانات المبيض المرتبطة بـ HNPCC 42.5 عامًا ؛ يتم تشخيص ما يقرب من 30٪ قبل سن الأربعين.
تم العثور على تباين كبير في معدل السرطان اعتمادًا على الطفرة المعنية. حتى سن 75 عامًا ، كانت مخاطر الإصابة بسرطان القولون والمستقيم وسرطان بطانة الرحم وسرطان المبيض والجهاز الهضمي العلوي (المعدة أو الاثني عشر أو القناة الصفراوية أو البنكرياس) وسرطان المسالك البولية وسرطان البروستاتا وأورام الدماغ كما يلي: بالنسبة لطفرات MLH1 كان 46٪ ، 43٪ ، 10٪ ، 21٪ ، 8٪ ، 17٪ و 1٪ على التوالي ؛ بالنسبة لطفرات MSH2 ، كانت المخاطر 57٪ و 17٪ و 10٪ و 25٪ و 32٪ و 5٪ على التوالي ؛ بالنسبة لطفرات MSH6 ، كانت المخاطر 15٪ و 46٪ و 13٪ و 7٪ و 11٪ و 18٪ و 1٪ على التوالي.
الجين | مخاطر الاصابة بسرطان المبيض | مخاطر الإصابة بسرطان بطانة الرحم |
---|---|---|
MLH1 | 4-24٪ | 25-60٪ |
MSH2 / EPCAM | 4-24٪ | 25-60٪ |
MSH6 | 1-11٪ | 16-26٪ |
PMS2 | 6٪ (مخاطر مجمعة) | 15٪ |
علم الوراثة
يتم توريث HNPCC بطريقة وراثية سائدة. السمة المميزة لـ HNPCC هي إصلاح خلل في عدم تطابق الحمض النووي ، والذي يتسبب في ارتفاع معدل تغيرات النوكليوتيدات المفردة وعدم استقرار الأقمار الصناعية ، والمعروف أيضًا باسم MSI-H (H “مرتفع”). يمكن التعرف على MSI في عينات السرطان في مختبر علم الأمراض. تؤدي معظم الحالات إلى تغييرات في أطوال تكرارات ثنائي النوكليوتيد للأساسيات النووية السيتوزين والأدينين (التسلسل: CACACACACA …).
عادةً ما تقوم الجينات الأربعة الرئيسية المشاركة في HNPCC بتشفير البروتينات التي تشكل ثنائيات وظيفية:
- يتضاءل بروتين MLH1 مع بروتين PMS2 لتشكيل MutLα ، الذي ينسق ارتباط البروتينات الأخرى المتضمنة في إصلاح عدم التطابق مثل DNA Helicase ، وبروتين ربط الحمض النووي أحادي السلسلة (RPA) ، وبوليمرات الحمض النووي.
- يتضاءل بروتين MSH2 مع بروتين MSH6 ، والذي يحدد عدم التطابق عبر نموذج مشبك منزلق ، وهو بروتين للمسح بحثًا عن الأخطاء.
ضعف أي من الجينين بالنسبة لثنائي البروتين يضعف وظيفة البروتين. تشارك هذه الجينات الأربعة في تصحيح الخطأ (إصلاح عدم التطابق) ، لذلك يمكن أن يؤدي الخلل الوظيفي في الجينات إلى عدم القدرة على إصلاح أخطاء تكرار الحمض النووي والتسبب في HNPCC. من المعروف أن HNPCC مرتبط بطفرات أخرى في الجينات المشاركة في مسار إصلاح عدم تطابق الحمض النووي:
اسم OMIM | الجينات المتورطة في HNPCC | تواتر الطفرات في عائلات HNPCC | مكان | أول منشور |
---|---|---|---|---|
HNPCC1 (120435) | MSH2 / EPCAM | حوالي 60٪ | 2 ص 22 | فيشل 1993 |
HNPCC2 (609310) | MLH1 | حوالي 30٪ | 3p21 | بابادوبولوس 1994 |
HNPCC5 | MSH6 | 7-10٪ | 2p16 | مياكي 1997 |
HNPCC4 | PMS2 | نادرًا نسبيًا | 7 ص 22 | نيكولايدس 1994 |
HNPCC3 | الدورة الشهرية 1 | تقرير الحالة | 2q31-q33 | نيكولايدس 1994 |
HNPCC6 | TGFBR2 | تقرير الحالة | 3 ص 22 | |
HNPCC7 | MLH3 | المتنازع عليها | 14q24.3 |
يرث معظم الأشخاص المصابين بـ HNPCC الحالة من أحد الوالدين. ومع ذلك ، بسبب الاختراق غير الكامل ، أو العمر المتغير لتشخيص السرطان ، أو تقليل مخاطر الإصابة بالسرطان ، أو الوفاة المبكرة ، ليس كل الأشخاص الذين لديهم طفرة جينية HNPCC لديهم والد مصاب بالسرطان. يطور بعض الأشخاص HNPCC de-novo في جيل جديد ، دون أن يرثوا الجين. غالبًا ما يتم التعرف على هؤلاء الأشخاص فقط بعد الإصابة بسرطان القولون في وقت مبكر من حياتهم. الآباء والأمهات الذين يعانون من HNPCC لديهم فرصة بنسبة 50 ٪ لنقل الطفرة الجينية إلى كل طفل. من المهم أيضًا ملاحظة أن الطفرة الضارة في أحد جينات MMR وحدها لا تكفي للتسبب في السرطان ، ولكن يجب أن تحدث طفرات أخرى في جينات أخرى مثبطة للورم.
تشخيص متلازمة لينش
يتم تطبيق تشخيص متلازمة لينش على الأشخاص الذين يعانون من طفرة في الحمض النووي للخط الجرثومي في أحد جينات MMR (MLH1 و MSH2 و MSH6 و PMS2) أو جين EPCAM الذي تم تحديده عن طريق الاختبار الجيني. يمكن تحديد المرشحين للاختبار الجيني للخط الجرثومي من خلال المعايير السريرية مثل معايير أمستردام السريرية وإرشادات بيثيسدا ، أو من خلال تحليل الورم عن طريق الكيمياء المناعية (IHC) ، أو اختبار عدم استقرار الأقمار الصناعية الدقيقة (MSI). في الولايات المتحدة الأمريكية ، توصي الجمعيات المهنية باختبار كل سرطان القولون من أجل MSI أو IHC كفحص لمتلازمة لينش ، ولكن هذا لا يتم إجراؤه دائمًا بسبب محدودية التكلفة والموارد. الاختبار الجيني متاح تجارياً ويتكون من فحص الدم.
المناعية
الكيمياء الهيستولوجية المناعية (IHC) هي طريقة يمكن استخدامها للكشف عن تعبير البروتين غير الطبيعي لإصلاح عدم التطابق (MMR) في الأورام المرتبطة بمتلازمة لينش. على الرغم من أنه ليس تشخيصًا لمتلازمة لينش ، إلا أنه يمكن أن يلعب دورًا في تحديد الأشخاص الذين يجب أن يخضعوا لاختبار السلالة الجرثومية. تتضمن طريقتان لتنفيذ اختبار المدينة العالمية للخدمات الإنسانية الاختبار القائم على العمر والاختبار الشامل لجميع الأشخاص. حاليًا ، لا يوجد اتفاق واسع النطاق بشأن طريقة الفحص التي ينبغي استخدامها. تم اقتراح الاختبار القائم على العمر لـ IHC جزئيًا بسبب تحليلات التكلفة والفوائد ، في حين يضمن الاختبار الشامل لجميع الأشخاص المصابين بسرطان القولون والمستقيم عدم تفويت الأشخاص المصابين بمتلازمة لينش. لمعالجة التكاليف ، يحاول الباحثون توقع MSI أو IHC مباشرة من الطريقة التي يبدو بها الورم تحت المجهر ، دون إجراء أي اختبار جزيئي.
عدم استقرار الأقمار الصناعية
يمكن أن تؤدي الطفرات في أنظمة إصلاح عدم تطابق الحمض النووي إلى صعوبة نقل المناطق داخل الحمض النووي التي تحتوي على أنماط متكررة من اثنين أو ثلاثة نيوكليوتيدات (سواتل مكروية) ، والمعروفة باسم عدم استقرار الأقمار الصناعية الدقيقة (MSI). يتم التعرف على MSI من خلال استخراج الحمض النووي من كل من عينة نسيج الورم وعينة الأنسجة الطبيعية متبوعًا بتحليل PCR لمناطق الأقمار الصناعية الدقيقة. يمكن استخدام تحليل MSI لتحديد الأشخاص الذين قد يكون لديهم متلازمة لينش وتوجيههم لإجراء مزيد من الاختبارات.
تصنيف
يمكن التعرف على ثلاث مجموعات رئيسية من سرطانات MSI-H (عدم استقرار السواتل الدقيقة – MSI) من خلال معايير التشريح المرضي:
- سرطانات الجانب الأيمن سيئة التمايز
- السرطانات المخاطية من الجانب الأيمن
- الأورام الغدية في أي مكان تظهر أي مستوى قابل للقياس من الخلايا الليمفاوية داخل الظهارة (TIL)
معايير التشريح المرضي ليست حساسة بدرجة كافية لاكتشاف MSI من علم الأنسجة لكن الباحثين يحاولون استخدام الذكاء الاصطناعي للتنبؤ بـ MSI من علم الأنسجة.
بالإضافة إلى ذلك ، يمكن تقسيم HNPCC إلى متلازمة لينش 1 (سرطان القولون العائلي) ومتلازمة لينش 2 (HNPCC المرتبطة بسرطانات أخرى في الجهاز الهضمي أو الجهاز التناسلي).
وقاية
اختبار فحص
يوصى بالاستشارة الوراثية والاختبارات الجينية للعائلات التي تستوفي معايير أمستردام ، ويفضل قبل ظهور سرطان القولون.
سرطان القولون
يوصى بإجراء تنظير القولون كطريقة وقائية للمراقبة للأفراد المصابين بمتلازمة لينش أو الجينات المرتبطة بـ LS. على وجه التحديد ، يوصى بأن يبدأ تنظير القولون في سن 20-25 لحاملات طفرات MLH1 و MSH2 و 35 عامًا لحاملات طفرات MSH6 و PMS2. يجب بعد ذلك إجراء مراقبة تنظير القولون كل عام إلى عامين لمرضى متلازمة لينش.
سرطان بطانة الرحم / المبيض
يوصى بإجراء فحص بالموجات فوق الصوتية عبر المهبل مع أو بدون خزعة بطانة الرحم سنويًا لفحص سرطان المبيض وبطانة الرحم. بالنسبة للنساء المصابات بمتلازمة لينش ، يمكن استخدام اختبار CA-125 للدم سنويًا للكشف عن سرطان المبيض ، ولكن هناك بيانات محدودة حول فعالية هذا الاختبار في تقليل الوفيات.
السرطانات الأخرى
هناك أيضًا استراتيجيات لاكتشاف أنواع السرطان الأخرى مبكرًا أو تقليل فرص الإصابة بها والتي يمكن للأشخاص المصابين بمتلازمة لينش مناقشتها مع طبيبهم ، ولكن فعاليتها غير واضحة. تشمل هذه الخيارات:
- التنظير العلوي للكشف عن سرطان المعدة والأمعاء الدقيقة كل 3-5 سنوات ، بدءًا من سن 30 على الأقل (ويفضل أن يكون ذلك في بيئة بحثية)
- تحليل البول السنوي لاكتشاف سرطان المثانة ، بدءًا من سن 30 على أقرب تقدير (ويفضل أن يكون ذلك في بيئة بحثية)
- فحوصات جسدية وعصبية سنوية لاكتشاف السرطان في الجهاز العصبي المركزي (الدماغ أو النخاع الشوكي) ، بدءًا من سن 25 على أقرب تقدير
معايير أمستردام
فيما يلي معايير أمستردام في تحديد المرشحين المعرضين لمخاطر عالية للاختبار الجيني الجزيئي:
معايير أمستردام الأولى (يجب استيفاء جميع النقاط):
- ثلاثة أو أكثر من أفراد الأسرة لديهم تشخيص مؤكد لسرطان القولون والمستقيم ، أحدهم من الدرجة الأولى (والد ، طفل ، شقيق) قريب من الاثنين الآخرين
- جيلان متعاقبان متأثران
- واحد أو أكثر من حالات سرطان القولون التي تم تشخيصها تحت سن 50 عامًا
- تم استبعاد داء البوليبات الغدي العائلي (FAP)
تم تطوير معايير أمستردام 2 في عام 1999 وحسنت الحساسية التشخيصية لمتلازمة لينش من خلال تضمين سرطانات بطانة الرحم والأمعاء الدقيقة والحالب والحوض الكلوي.
معايير أمستردام الثانية (يجب استيفاء جميع النقاط):
- ثلاثة أو أكثر من أفراد الأسرة مصابين بالسرطانات المرتبطة بـ HNPCC ، أحدهم قريب من الدرجة الأولى للاثنين الآخرين
- جيلان متعاقبان متأثران
- واحد أو أكثر من السرطانات المرتبطة بـ HNPCC التي تم تشخيصها تحت سن 50 عامًا
- تم استبعاد داء البوليبات الغدي العائلي (FAP)
جراحة
يمكن إجراء استئصال الرحم الوقائي واستئصال البوق والمبيض (إزالة الرحم وقناتي فالوب والمبيض لمنع تطور السرطان) قبل تطور سرطان المبيض أو بطانة الرحم.
علاج متلازمة لينش
تظل الجراحة هي العلاج الأول لـ HNPCC. المرضى الذين يعانون من متلازمة لينش الذين يصابون بسرطان القولون والمستقيم يمكن علاجهم إما باستئصال القولون الجزئي أو استئصال القولون الكلي باستخدام مفاغرة اللفائفي والمستقيم. بسبب زيادة خطر الإصابة بسرطان القولون والمستقيم بعد استئصال القولون الجزئي ونوعية الحياة المماثلة بعد كلتا العمليتين ، قد يكون استئصال القولون الكلي هو العلاج المفضل لـ HNPCC ، خاصة في المرضى الأصغر سنًا.
هناك جدل مستمر حول فائدة العلاجات المساعدة المكونة من 5 فلورويوراسيل لأورام القولون والمستقيم المرتبطة بـ HNPCC ، خاصة تلك الموجودة في المرحلتين الأولى والثانية.
- يمكن أن يكون العلاج بالأجسام المضادة لـ PD-1 فعالاً.
يُفضل الآن حاجز نقاط التفتيش مع العلاج المضاد لـ PD-1 علاج الخط الأول المفضل لعدم استقرار الأقمار الصناعية الدقيقة – سرطان القولون والمستقيم المرتفع.
.
Discussion about this post