ما هو منظم التوصيل عبر غشاء التليف الكيسي (CFTR)؟

ماذا يفعل بروتين CFTR؟

CFTR هو نوع من البروتين يسمى القناة الأيونية. هذا يعني أنه يسمح بمرور أيونات معينة (جزيئات مشحونة). توجد قنوات الأيونات في أغشية الخلايا (الطبقة الخارجية للخلايا) وتسمح لأيونات معينة بدخول الخلية أو الخروج منها.

يتحكم CFTR في مرور أيونات الكلوريد داخل وخارج الخلايا في أي عضو في الجسم يصنع المخاط. وتشمل هذه:

• رئتين
• البنكرياس
• الغدد العرقية
• الكبد
• الغدد اللعابية
• الجهاز الهضمي
• الجهاز التناسلي
• الخلايا المناعية

من المهم أن يخرج الكلوريد من الخلية ويستقر على غشاء الخلية ، حيث يمكنه جذب الماء. هذا مهم بشكل خاص في الخلايا الموجودة في مجرى الهواء بالرئتين ، والتي تحتاج إلى قدر معين من الرطوبة لتعمل بشكل صحيح.

لكن CFTR يتحكم أيضًا في مرور جسيمات أخرى، بما في ذلك البيكربونات ومضادات الأكسدة. يساعد البيكربونات في الحفاظ على توازن درجة الحموضة لديك. تحمي مضادات الأكسدة خلاياك من الجزيئات الضارة التي يُحتمل أن تكون ضارة تسمى الجذور الحرة.

قد يوجد CFTR أيضًا في العضيات ، وهي الأجزاء الصغيرة داخل الخلايا. هذا يعني أن CFTR قد تلعب أيضًا دورًا في البعض العمليات داخل الخلايا، مثل استقلاب الجلوكوز.

ماذا يحدث لـ CFTR في التليف الكيسي؟

يرجع التليف الكيسي إلى طفرة في جين CFTR ، والذي يرمز إلى بروتين CFTR. يمكن أن تسبب الطفرات في هذا الجين مشاكل في كيفية عمل بروتين CFTR. اكتشف الباحثون أكثر من 2000 طفرة محتملة، ومعظمها يمكن أن يسبب التليف الكيسي.

قد تتسبب بعض الطفرات في عدم عمل البروتين بشكل صحيح. قد يتسبب البعض الآخر في إنتاج القليل جدًا من البروتين أو عدم إنتاجه على الإطلاق.

قام العلماء بتجميع أنواع المشاكل مع CFTR في ستة فصول:

عادةً ما تؤدي الفئات 1 و 2 و 3 إلى أعراض أكثر حدة. عادةً ما تؤدي الفئات 4 و 5 و 6 إلى أعراض أكثر اعتدالًا.

عن الثلثين من الأشخاص المصابين بالتليف الكيسي في العالم لديهم نفس الطفرة – دلتا F508. تتسبب هذه الطفرة في أن يكون لـ CFTR بنية غير صحيحة. هذا يمنع CFTR من الانتقال إلى غشاء الخلية ، لذلك لن يتمكن أبدًا من إكمال وظيفته.

كيف يؤثر CFTR على رئتي الأشخاص المصابين بالتليف الكيسي؟

يمكن أن يؤثر التليف الكيسي على أي سطح مبلل في جسمك. ولكن بالنسبة للأشخاص المصابين بالتليف الكيسي ، فإن التأثير الأكثر أهمية يكون على رئتيهم.

الممرات الهوائية في رئتيك مبطنة بالمخاط. يساعد هذا المخاط على حبس البكتيريا والمهيجات الأخرى ، مما يحميك من العدوى. تصطف الممرات الهوائية أيضًا بالأهداب ، وهي هياكل صغيرة تشبه الشعر تزيل الجسيمات المحتبسة ، وتخرجها من مجاري الهواء.

تؤدي وظيفة CFTR المنخفضة إلى انخفاض كلوريد إلى سطح الخلايا في مجرى الهواء. هذا يعني أنها تجتذب كميات أقل من المياه. يصبح المخاط الموجود على الطبقة الخارجية جافًا وأكثر سمكًا.

لا تستطيع الأهداب القيام بعملها الكاسح من خلال المخاط السميك. المخاط السميك المحبوس يجعل التنفس صعبًا. كما تجعلك البكتيريا الموجودة في المخاط أكثر عرضة للإصابة بالعدوى.

كيف يؤثر CFTR على البنكرياس للأشخاص المصابين بالتليف الكيسي؟

ينتج البنكرياس إنزيمات تساعدك على هضم الطعام. الأنابيب التي تنقل هذه الإنزيمات إلى أمعائك مبطنة أيضًا بالمخاط. يسبب الخلل الوظيفي في CFTR مخاطًا سميكًا يسد هذه الأنابيب ، مما يؤدي إلى عدة عواقب.

لا يجوز لك هضم الطعام بشكل صحيح (سوء الامتصاص) ، وقد يلتهب البنكرياس (التهاب البنكرياس). يمكن أن يمنعك أيضًا من إنتاج الأنسولين ، مما قد يؤدي إلى السكري.

يرسل البنكرياس السليم أيضًا البيكربونات إلى معدتك للمساعدة في تحييد حمض المعدة. يمكن أن يؤدي الخلل الوظيفي في CFTR إلى إعاقة هذه العملية ، مما يسبب مشاكل في الجهاز الهضمي.

كيف يؤثر CFTR على الأعضاء والأنظمة الأخرى للأشخاص المصابين بالتليف الكيسي؟

الغدد العرقية

تفرز الغدد العرقية الملح والماء من خلال قنوات العرق وتخرج إلى سطح الجلد. عادةً ما تعيد قنوات العرق امتصاص بعض هذا الملح. لا يحدث هذا الامتصاص بدون عامل CFTR ، مما يؤدي إلى تعرق شديد الملوحة.

الكبد والقنوات الصفراوية والمرارة

يوجد CFTR عادة في خلايا القناة الصفراوية في الكبد. بدون CFTR يعمل ، يمكن أن يؤدي تراكم المخاط إلى سد القنوات الصفراوية. هذا يمكن أن يؤدي إلى تكوين حصوات في المرارة. يمكن أن يسبب أيضًا التهابًا يؤدي إلى تندب (تليف الكبد).

عظم

يلعب CFTR أيضًا دورًا في إشارات المسارات التي تساهم في تكوين العظام. قد يتسبب هذا في انخفاض كثافة العظام لدى الأشخاص المصابين بالتليف الكيسي.

قد يكون مرض العظام المرتبط بالتليف الكيسي بسبب نقص فيتامين د أو فيتامين ك أو الكالسيوم من سوء الامتصاص.

الجهاز المناعي

تشير الأبحاث من عام 2020 إلى أن الخلل الوظيفي في CFTR يمكن أن يتسبب في أن تكون بعض الخلايا المناعية ، مثل العدلات والضامة ، غير فعالة. هذا يجعلك عرضة لمسببات الحساسية والالتهابات.

الجهاز التناسلي

في الأشخاص المعينين للذكور عند الولادة ، يمكن أن يتسبب الخلل الوظيفي في CFTR في انسداد القناة الأسهرية. هذا هو الأنبوب الذي ينقل الحيوانات المنوية من الخصيتين إلى مجرى البول الذي يقذفها.

يتسبب الانسداد في حالة تسمى الغياب الثنائي الخلقي للأسهر (CBAVD). ينتج عن CBAVD العقم لأن السائل المنوي لا يحتوي على أي حيوانات منوية.

في الأشخاص المعينين للإناث عند الولادة ، يمكن أن يؤدي الخلل الوظيفي في CFTR إلى زيادة سماكة المخاط في عنق الرحم. يمكن أن يؤثر أيضًا على بطانة الرحم. كلا الحدثين يمكن أن يجعل الحمل أكثر صعوبة.

كيف تؤثر علاجات التليف الكيسي على بروتين CFTR؟

لا يوجد علاج لمرض التليف الكيسي ، ولكن الأشخاص المصابون بالتليف الكيسي عادة ما يأخذون عدة أدوية للمساعدة في إدارة الأعراض. تعمل بعض هذه الأدوية ، المعروفة باسم مُعدِّلات CFTR ، على تحسين وظيفة CFTR.

وافقت إدارة الغذاء والدواء (FDA) على ivacaftor (Kalydeco) كأول مُعدِّل CFTR في عام 2012. يساعد Ivacaftor CFTR في نقل الكلوريد. يعمل هذا على إصلاح مشكلة ناتجة عن طفرة G551 ، والتي تؤثر فقط على حوالي 10٪ من الأمريكيين المصابين بالتليف الكيسي.

تساعد مُعدِّلات CFTR الأخرى على إصلاح شكل بروتين CFTR ، مما يسمح لمزيد من البروتين بالوصول إلى غشاء الخلية. المعروفة باسم المصححات ، تساعد في معالجة طفرة دلتا F508 الأكثر شيوعًا. تتضمن مصححات CFTR ما يلي:

• lumacaftor
• تيزاكافتور
• اليكساكافتور

بحث من عام 2019 يقترح أن المصححات لا تعمل بشكل جيد من تلقاء نفسها. ومع ذلك ، جنبًا إلى جنب مع إيفاكافتور ، يمكنهم زيادة فعالية وظائف الرئة وتقليل المضاعفات والاستشفاء.

وفقًا لبحث عام 2022 ، فإن هذه المُعدِّلات متاحة الآن لمساعدة حوالي 85٪ من الأشخاص المصابين بالتليف الكيسي فوق سن 12 عامًا.

تشمل العلاجات المتاحة اعتبارًا من أبريل 2023 ما يلي:

• تريكافتا (اليكساكافتور ، تيزاكافتور ، وإيفاكافتور)
• Symdeko (تيزاكافتور وإيفاكافتور)
• Orkambi (lumacaftor و ivacaftor)

ولكن مثل معظم الأدوية ، هناك خطر حدوث آثار جانبية من مُعدِّلات CFTR. وهذه أدوية تدوم مدى الحياة.

ما زال، 2022 بحث يشير إلى أن مُعدِّلات CFTR لها تأثير نفسي إيجابي على حياة الأشخاص المصابين بالتليف الكيسي.

كيف أعرف ما إذا كان لدي طفرة جينية CFTR؟

حتى لو لم يكن لديك التليف الكيسي ، فقد لا تزال تحمل طفرة CFTR. هذا يعني أنه يمكنك نقله إلى الجيل التالي. الأشخاص الذين يرثون طفرة CFTR من كلا الوالدين سيصابون بالتليف الكيسي.

يمكن للاختبار الجيني ، المعروف أيضًا باسم اختبار الناقل ، معرفة ما إذا كنت تحمل إحدى الطفرات التي يمكن أن تسبب التليف الكيسي. يستخدم الاختبار القياسي عينة من الدم أو اللعاب أو مسحة الخد لفحص الحمض النووي الخاص بك 23 من أكثر الطفرات شيوعًا التي تسبب التليف الكيسي.

تعني نتيجة الاختبار الإيجابية أن لديك أ 99٪ فرصة أن تكون ناقلًا. حتى مع وجود نتيجة اختبار سلبية ، لا تزال هناك فرصة ضئيلة في أن تحمل واحدة من الطفرات الأقل شيوعًا.

يخضع حديثو الولادة في الولايات المتحدة عادةً لفحص التليف الكيسي خلال الأيام الثلاثة الأولى من حياتهم.

يعاني الأشخاص المصابون بالتليف الكيسي من طفرة جينية تسبب مشكلة في بروتين CFTR في خلاياهم. يمكن أن تؤثر الآلاف من الطفرات على CFTR ، ولكن أكثرها شيوعًا يتسبب في أن يكون لها شكل غريب ، مما يمنعها من الوصول إلى سطح الخلايا حيث تؤدي وظيفتها.

تؤثر طفرات CFTR على عدة أعضاء وأنظمة في جسمك. عادةً ما يكون التأثير أكثر أهمية على رئتيك ، ولكنه قد يؤثر أيضًا على البنكرياس والغدد العرقية والأنظمة الأخرى. يمكن أن تساعد الأدوية الجديدة في تحسين وظيفة CFTR لدى الأشخاص المصابين بالتليف الكيسي وتقليل الأعراض.

توجد أربعة مُعدِّلات CFTR حاليًا في السوق ، لكن هناك المزيد منها في التجارب السريرية. تحدث مع الطبيب حول ما إذا كانت أي مُعدِّلات CFTR محتملة – أو علاجات أخرى تحاول تعويض الخلل الوظيفي في CFTR – قد تساعدك.

حتى لو لم تكن مصابًا بالتليف الكيسي ، فقد تظل تحمل طفرة جينية يمكن أن تسببه. تحدث مع طبيب حول الاختبارات الجينية لمعرفة المزيد حول مخاطر تمريرها.