ما هو بيمبروليزوماب؟

بيمبروليزوماب

من دخول PDB 5dk3
الأجسام المضادة أحادية المنشأ
اكتب	جسم مضاد كامل
مصدر	أنسنة (من الفأر)
استهداف	PD-1
البيانات السريرية
الأسماء التجارية	كيترودا
اسماء اخرى	MK-3475 ، لامبروليزوماب
AHFS / Drugs.com	دراسة
ميدلاين بلس	a614048
بيانات الترخيص	الاتحاد الأوروبي EMA: من INN نحن ديلي ميد: بيمبروليزوماب
حمل الفئة	AU: د ليس للنساء الحوامل
طرق الادارة	وريدي
فئة المخدرات	عوامل مضادات الأورام
كود ATC	L01XC18 (من الذى)
الوضع القانوني
الوضع القانوني	AU: S4 (وصفة طبية فقط) المملكة المتحدة: بوم (وصفة طبية فقط) نحن: ℞ فقط الاتحاد الأوروبي: Rx فقط بشكل عام: ℞ (وصفة طبية فقط)
معرفات
CAS رقم	1374853-91-4
DrugBank	DB09037
كيم سبايدر	لا أحد
UNII	DPT0O3T46P
KEGG	D10574 ص
شيمبل	ChEMBL3137343
ECHA InfoCard	100.234.370
البيانات الكيميائية والفيزيائية
معادلة	ج6534ح10004ن1716ا2036س46
الكتلة المولية	146648.64 ز · مول−1

بيمبروليزومابيُباع تحت الاسم التجاري Keytruda ، وهو جسم مضاد متوافق مع البشر يستخدم في العلاج المناعي للسرطان. يمكن استخدام هذا الجسم المضاد لعلاج سرطان الجلد وسرطان الرئة وسرطان الرأس والعنق وسرطان الغدد الليمفاوية هودجكين وسرطان المعدة. يتم إعطاء هذا الجسم المضاد عن طريق الحقن البطيء في الوريد.

تشمل الآثار الجانبية الشائعة لـ pembrolizumab التعب ، وآلام العضلات والعظام ، وانخفاض الشهية ، وحكة الجلد (الحكة) ، والإسهال ، والغثيان ، والطفح الجلدي ، والحمى (الحمى) ، والسعال ، وصعوبة التنفس (ضيق التنفس) ، والإمساك ، والألم ، وآلام البطن. بيمبروليزوماب هو جسم مضاد من النوع IgG4 الذي يمنع آلية حماية الخلايا السرطانية ، وبالتالي يسمح للجهاز المناعي بتدميرها. يستهدف بيمبروليزوماب مستقبل بروتين موت الخلية 1 (PD-1) في الخلايا الليمفاوية. وهو يعمل عن طريق استهداف المسار الخلوي للبروتينات الموجودة في الخلايا المناعية في الجسم وبعض الخلايا السرطانية المعروفة باسم PD-1 / PD-L1.

تمت الموافقة على Pembrolizumab للاستخدام الطبي في الولايات المتحدة في عام 2014. في عام 2017 ، وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) على استخدامه لأي ورم صلب غير قابل للاكتشاف أو النقيلي مع بعض التشوهات الجينية (نقص إصلاح عدم التطابق أو عدم استقرار السواتل الصغيرة). Pembrolizumab مدرج في قائمة الأدوية الأساسية لمنظمة الصحة العالمية.

الاستخدامات الطبية

اعتبارًا من عام 2019 ، يتم استخدام بيمبروليزوماب عن طريق التسريب في الوريد لعلاج سرطان الجلد غير القابل للتشغيل أو النقيلي ، وسرطان الرئة ذو الخلايا غير الصغيرة النقيلي (NSCLC) في حالات معينة ، كعلاج أولي لسرطان المثانة النقيلي في المرضى الذين لا يستطيعون تلقي سيسبلاتين- علاج كيميائي قائم على أساس وله مستويات عالية من PD-L1 ، كعلاج من الدرجة الثانية لسرطان الخلايا الحرشفية في الرأس والرقبة (HNSCC) ، بعد العلاج الكيميائي القائم على البلاتين ، لعلاج المرضى البالغين والأطفال الذين يعانون من سرطان الغدد الليمفاوية الكلاسيكي Hodgkin (cHL) ، وسرطان الخلايا الحرشفية المريئي المتقدم محليًا أو النقيلي.

بالنسبة لـ NSCLC ، يعد بيمبروليزوماب علاجًا من الدرجة الأولى إذا كان السرطان يفرط في التعبير عن PD-L1 ، ورابط مستقبل PD-1 ، ولم يكن للسرطان طفرات في EGFR أو في ALK ؛ إذا تم بالفعل استخدام العلاج الكيميائي ، فيمكن استخدام بيمبروليزوماب كعلاج من الدرجة الثانية ، ولكن إذا كان السرطان يحتوي على طفرات EGFR أو ALK ، فيجب استخدام العوامل التي تستهدف هذه الطفرات أولاً. يجب إجراء تقييم تعبير PD-L1 باستخدام تشخيص مصاحب معتمد ومعتمد.

في عام 2017 ، وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) على عقار بيمبروليزوماب لعلاج أي ورم صلب غير قابل للاكتشاف أو نقيلي مع بعض التشوهات الجينية (نقص إصلاح عدم التطابق أو عدم استقرار الأقمار الصناعية الدقيقة). كانت هذه هي المرة الأولى التي توافق فيها إدارة الغذاء والدواء على عقار للسرطان يعتمد على جينات الورم بدلاً من نوع الأنسجة أو موقع الورم. لذلك ، بيمبروليزوماب هو ما يسمى بالعقار اللاأدري للأنسجة

في الاتحاد الأوروبي ، يُستعمل بيمبروليزوماب من أجل:

• علاج الورم الميلانيني المتقدم (غير القابل للقطع أو النقيلي) عند البالغين كعلاج وحيد.
• العلاج المساعد للبالغين المصابين بالورم الميلاني من المرحلة الثالثة وتورط العقدة الليمفاوية الذين خضعوا لاستئصال كامل كعلاج وحيد.
• علاج الخط الأول لسرطان الرئة ذو الخلايا غير الصغيرة النقيلي (NSCLC) في البالغين الذين تعبر أورامهم عن PD-L1 بنسبة ≥ 50٪ من نسبة الورم (TPS) مع عدم وجود طفرات الورم الإيجابية EGFR أو ALK كعلاج وحيد.
• علاج الخط الأول للـ NSCLC النقيلي غير الحرشفية في البالغين الذين لا تحتوي أورامهم على طفرات إيجابية EGFR أو ALK بالاشتراك مع العلاج الكيميائي البيميتريكس والبلاتيني.
• علاج الخط الأول للـ NSCLC النقيلي في البالغين بالاشتراك مع كاربوبلاتين وإما باكليتاكسيل أو ناب باكليتاكسيل.
• علاج NSCLC المتقدم محليًا أو النقيلي عند البالغين الذين تعبر أورامهم عن PD-L1 بنسبة ≥ 1 ٪ TPS والذين تلقوا نظام علاج كيميائي واحدًا على الأقل. يجب أيضًا أن يتلقى الأشخاص المصابون بطفرات الورم الإيجابية EGFR أو ALK علاجًا موجهًا قبل تلقي Keytruda كعلاج أحادي.
• علاج البالغين الذين يعانون من سرطان الغدد الليمفاوية هودجكين الكلاسيكي (cHL) المنكسرة أو المقاومة للعلاج والذين فشلوا في زراعة الخلايا الجذعية الذاتية (ASCT) و brentuximab vedotin (BV) ، أو غير المؤهلين للزرع وفشلوا في التهاب المهبل البكتيري كعلاج وحيد.
• علاج سرطان المسالك البولية المتقدم محليًا أو النقيلي عند البالغين الذين تلقوا علاجًا كيميائيًا سابقًا يحتوي على البلاتين كعلاج وحيد.
• علاج سرطان المسالك البولية المتقدم محليًا أو النقيلي عند البالغين غير المؤهلين للعلاج الكيميائي المحتوي على السيسبلاتين والذين تعبر أورامهم عن PD L1 مع درجة إيجابية مجمعة (CPS) ≥ 10 كعلاج وحيد.
• علاج الخط الأول لسرطان الخلايا الحرشفية النقيلي أو غير القابل للكسر (HNSCC) في البالغين الذين تعبر أورامهم عن PD-L1 مع CPS 1 كعلاج وحيد أو بالاشتراك مع العلاج الكيميائي البلاتيني و 5-فلورويوراسيل (5-FU).
• علاج HNSCC المتكرر أو النقيلي عند البالغين الذين تعبر أورامهم عن PD-L1 بنسبة ≥ 50٪ TPS وتتقدم في العلاج الكيميائي المحتوي على البلاتين أو بعده كعلاج وحيد.
• علاج الخط الأول لسرطان الخلايا الكلوية المتقدم (RCC) في البالغين بالاشتراك مع أكسيتينيب.

في يونيو 2020 ، وافقت إدارة الأغذية والعقاقير (FDA) على مؤشر جديد لـ pembrolizumab باعتباره علاج الخط الأول للأشخاص الذين يعانون من سرطان القولون والمستقيم غير القابل للاكتشاف أو النقيلي (MSI-H) أو عدم التطابق (dMMR) من سرطان القولون والمستقيم. تمثل الموافقة أول علاج مناعي معتمد لهؤلاء السكان في الولايات المتحدة كعلاج من الدرجة الأولى والذي يتم إعطاؤه للأشخاص دون تقديم علاج كيميائي أيضًا.

في مارس 2021 ، وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية على بيمبروليزوماب بالاشتراك مع العلاج الكيميائي القائم على البلاتين والفلوروبيريميدين لعلاج سرطان المريء أو المريء المعدي المريئي النقيلي أو المتقدم محليًا (الأورام التي يكون مركزها من 1 إلى 5 سنتيمترات فوق الموصل المعدي المريئي) في الأشخاص غير المرشحين للعلاج الاستئصال الجراحي أو العلاج الكيميائي النهائي.

موانع

إذا كان الشخص يتناول الكورتيكوستيرويدات أو مثبطات المناعة ، فيجب إيقاف هذه الأدوية قبل البدء في استخدام بيمبروليزوماب لأنها قد تتداخل مع بيمبروليزوماب ؛ يمكن استخدامها بعد أن يبدأ بيمبروليزوماب في التعامل مع الآثار الضارة المرتبطة بالمناعة.

يجب على النساء في سن الإنجاب استخدام وسائل منع الحمل عند تناول بيمبروليزوماب ؛ لا ينبغي إعطاؤه للنساء الحوامل لأن الدراسات التي أجريت على الحيوانات أظهرت أنه يمكن أن يقلل من تحمل الجنين ، مما يزيد من خطر الإجهاض. من غير المعروف ما إذا كان بيمبروليزوماب موجودًا في حليب الثدي.

اعتبارًا من عام 2017 ، لم يتم اختبار الدواء على الأشخاص المصابين بعدوى نشطة (بما في ذلك أي فيروس نقص المناعة البشرية أو التهاب الكبد B أو التهاب الكبد C) ، وأمراض الكلى أو الكبد ، والنقائل النشطة للجهاز العصبي المركزي ، ومرض المناعة الذاتية الجهازية النشط ، ومرض الرئة الخلالي ، والالتهاب الرئوي السابق ، و الأشخاص الذين لديهم تاريخ من رد الفعل الشديد تجاه جسم مضاد أحادي النسيلة آخر.

الآثار السلبية

كان لدى الناس ردود فعل شديدة مرتبطة بالتسريب تجاه بيمبروليزوماب. كانت هناك أيضًا آثار ضائرة شديدة مرتبطة بالمناعة بما في ذلك التهاب الرئة (بما في ذلك الحالات المميتة) والتهاب أعضاء الغدد الصماء التي تسببت في التهاب الغدة النخامية والغدة الدرقية (التي تسبب كل من قصور الغدة الدرقية وفرط نشاط الغدة الدرقية في مختلف الأشخاص) ، والتهاب البنكرياس الذي تسبب في الإصابة بالنوع. 1 مرض السكري والحماض الكيتوني السكري. اضطر بعض الأشخاص إلى الخضوع للعلاج الهرموني مدى الحياة نتيجة لذلك (مثل العلاج بالأنسولين أو هرمونات الغدة الدرقية). يعاني الناس أيضًا من التهاب القولون والتهاب الكبد والتهاب الكلى بسبب الدواء.

كانت الآثار الجانبية الشائعة هي التعب (24٪) ، الطفح الجلدي (19٪) ، الحكة (الحكة) (17٪) ، الإسهال (12٪) ، الغثيان (11٪) وآلام المفاصل (ألم المفاصل) (10٪).

تشمل الآثار الضارة الأخرى التي تحدث بين 1٪ و 10٪ من الأشخاص الذين يتناولون بيمبروليزوماب فقر الدم ، وانخفاض الشهية ، والصداع ، والدوخة ، وتشوه حاسة التذوق ، وجفاف العين ، وارتفاع ضغط الدم ، وآلام البطن ، والإمساك ، وجفاف الفم ، والجلد الشديد. ردود الفعل ، والبهاق ، وأنواع مختلفة من حب الشباب ، وجفاف الجلد ، والأكزيما ، وآلام العضلات ، وآلام في أحد الأطراف ، والتهاب المفاصل ، والضعف ، والوذمة ، والحمى ، والقشعريرة ، والوهن العضلي الشديد ، وأعراض تشبه أعراض الأنفلونزا.

آلية العمل

Pembrolizumab هو جسم مضاد علاجي يرتبط بـ PD-1 الموجود على الخلايا الليمفاوية ويمنعه. هذا المستقبل مسؤول بشكل عام عن منع جهاز المناعة من مهاجمة أنسجة الجسم ؛ إنه ما يسمى بنقطة التفتيش المناعية. عادةً ما يرتبط مستقبل PD-1 الموجود على الخلايا التائية المنشطة بروابط PD-L1 أو PD-L2 على الخلايا الأخرى ، مما يؤدي إلى تعطيل الاستجابة المناعية المحتملة للخلايا التائية ضد الخلايا الطبيعية في الجسم. تصنع العديد من السرطانات بروتينات مثل PD-L1 التي ترتبط بـ PD-1 ، وبالتالي توقف قدرة الجسم على قتل السرطان بمفرده. يمنع تثبيط PD-1 على الخلايا الليمفاوية من الارتباط بالروابط التي تعطل الاستجابة المناعية ، مما يسمح لجهاز المناعة باستهداف الخلايا السرطانية وتدميرها ؛ تسمح هذه الآلية نفسها أيضًا للجهاز المناعي بمهاجمة الجسم نفسه ، ونتيجة لذلك فإن مثبطات نقاط التفتيش مثل بيمبروليزوماب لها آثار جانبية للخلل المناعي.

تميل الأورام التي تحتوي على طفرات تسبب خللًا في إصلاح عدم تطابق الحمض النووي ، والتي غالبًا ما تؤدي إلى عدم استقرار الساتل الميكروي ، إلى إنتاج العديد من البروتينات الطافرة التي يمكن أن تعمل كمستضدات للورم. يبدو أن بيمبروليزوماب يسهل إزالة أي ورم من هذا القبيل عن طريق الجهاز المناعي ، عن طريق منع نظام نقطة التفتيش الذاتي من منع التصفية.

علم العقاقير

نظرًا لأنه يتم تطهير pembrolizumab من الدورة الدموية من خلال تقويض غير محدد ، لا يُتوقع حدوث تفاعلات دوائية استقلابية ولم يتم إجراء أي دراسات حول طرق التخلص. التخليص الجهازي [rate] يبلغ حوالي 0.2 لتر / يوم ويبلغ عمر النصف النهائي حوالي 25 يومًا.

الكيمياء والتصنيع

بيمبروليزوماب هو غلوبولين مناعي G4 ، مع منطقة متغيرة مقابل مستقبل PD-1 البشري ، وهو فأر وحيد النسيلة متوافق مع البشر [228-L-proline(H10-S>P)]γ4 سلسلة ثقيلة (134-218 ′) ثنائي كبريتيد وفأر متوافق مع البشر أحادي النسيلة κ خفيف السلسلة (226-226): 229-229) – ثنائي كبريتيد.

يتم تصنيعها بشكل متجانس في خلايا مبيض الهامستر الصيني (CHO).

تم تسعير Pembrolizumab بمبلغ 150 ألف دولار سنويًا عند إطلاقه (أواخر عام 2014).